Naukowcy z Uniwersytetu Chicagowskiego odkryli, dlaczego radioterapia bywa dla guza nieoczekiwanym sojusznikiem. Napromienianie uruchamia w szpiku kostnym białko TET2, które przestawia komórki odpornościowe na tryb hamowania obrony organizmu. Zablokowanie TET2 w badaniach na myszach sprawiło, że te same komórki zaczęły zwalczać nowotwór.
Gdy radioterapia pomaga guzowi
Radioterapię otrzymuje 50–60% chorych na raka. Działa, uszkadzając DNA komórek nowotworowych, ale u części pacjentów wywołuje też niepożądany skutek: namnażanie się komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC). To komórki odpornościowe powstające w szpiku, które osłabiają odpowiedź immunologiczną. Docierają do guza i blokują limfocyty T CD8⁺, główne „zabójcze” komórki układu odpornościowego. U pacjentów wzrost liczby MDSC po radioterapii wiąże się z krótszym przeżyciem i większym ryzykiem przerzutów.
Aby sprawdzić, co za tym stoi, zespół przeanalizował próbki krwi pobrane przed leczeniem i po nim od 33 osób z rakiem płuca niedrobnokomórkowym w IV stopniu zaawansowania. Chorzy uczestniczyli w badaniu klinicznym, w którym łączono precyzyjną radioterapię dużymi dawkami z immunoterapią (niwolumab i ipilimumab). Okazało się, że to właśnie MDSC miały najwięcej enzymu TET2, a po napromienianiu jego poziom jeszcze rósł, najsilniej u pacjentów, u których leczenie nie przyniosło efektu.
– Zauważyliśmy w kilku badaniach klinicznych, że pacjenci z podwyższonym poziomem TET2 po radioterapii radzą sobie gorzej – powiedział prof. Ralph Weichselbaum, starszy autor pracy.
Jak działa przełącznik w szpiku
W doświadczeniach na myszach, u których TET2 usunięto wyłącznie z komórek szpikowych, guzy (modele raka jelita grubego, czerniaka i raka płuca) rosły wolniej po napromienianiu, zwierzęta żyły dłużej, a przerzutów do płuc było mniej i były mniejsze. Mechanizm wygląda następująco: radioterapia aktywuje białko p53, wykrywające uszkodzenia komórek, a ono włącza TET2. Dzieje się to w szpiku w ciągu doby, zanim zmienione komórki dotrą do guza.
TET2 jest znany z usuwania grup metylowych z DNA, ale zespół wykazał, że działa też na RNA. Enzym zdejmuje znacznik m5C z RNA związanego z chromatyną. Chromatyna się wtedy zagęszcza i wyciszane są geny interferonu typu I – sygnału alarmującego układ odporność o zagrożeniu, takim jak nowotwór. Bez TET2 znaczniki zostają, przyciągają białko MBD6 i szlak interferonowy pozostaje aktywny. Komórki rozwijają się wtedy w nowy, wcześniej nieopisany typ – komórki aktywujące pochodzenia szpikowego (MDAC), które prezentują fragmenty białek guza limfocytom T CD8⁺ i pobudzają je do ataku.
Od myszy do pacjentów
Ponieważ usuwanie genów u ludzi nie wchodzi w grę, badacze przetestowali eksperymentalny lek blokujący TET2. W połączeniu z radioterapią spowalniał wzrost guzów, zmniejszał liczbę i wielkość przerzutów w płucach oraz poprawiał odpowiedź na immunoterapię. Przeniesienie MDAC do myszy z nowotworami również hamowało wzrost guza, a genetyczny „podpis” tych komórek wiązał się z lepszym przeżyciem pacjentów z różnymi rodzajami raka. Zespół analizuje teraz, jak mogłyby wyglądać badania inhibitorów TET2 razem z radioterapią u ludzi.
Co to oznacza w praktyce
To na razie badania podstawowe i przedkliniczne, a lek blokujący TET2 jest eksperymentalny. Pacjenci w Polsce nie mogą więc liczyć na takie leczenie w najbliższym czasie, a wprowadzenie nowej terapii w UE wymagałoby wieloletnich badań klinicznych i zatwierdzenia przez organy regulacyjne. Radioterapia i immunoterapia, o których mowa, są jednak standardowo stosowane także w Polsce, więc kierunek badań jest dla nich bezpośrednio istotny.
Najważniejszy wniosek jest taki, że oporność na radioterapię nie musi być stała. Autorzy traktują ją jako odwracalny program w komórkach odpornościowych, na który można wpływać. Ich zdaniem celem leków mogą być także same RNA związane z chromatyną, co – jak mówił Weichselbaum – być może pomoże zapobiegać przerzutom lub je leczyć.
Źródło: Medical Xpress – „Reversing radiation-activated immune suppression in cancer”
